Cuando el super-villano MegaMind (Will Ferrell) derrota a su rival Metro Man (Brad Pitt), el mundo debería ser todo suyo. Sin embargo, MegaMind cae en la desesperación total. Resulta que la vida sin un rival a su altura es una vida sin interés alguno. Así que se crea un nuevo superhéroe, Titan (Jonah Hill). Pero, lamentablemente para él, el nuevo héroe quiere ser también un supervillano. Atrapada en el medio la reportera estrella Roxanne Ritchi (Tina Fey) que es quién hace las preguntas difíciles: ¿A quién podemos recurrir? ¿Quién tiene lo necesario para enfrentarse a esta amenaza? ¿Quién defenderá a los inocentes? ¡MegaMind!