Sinopsis:
El juego comienza con un robo a un banco. Un rehén, llamado Luis Fernando López, conversa con otro rehén, Eugene Reaper. Reaper le cuenta a Luis su plan para vencer a los ladrones (Qué son Niko Bellic, Michael Keane, Patrick y Derrick McReary). Luis trata de advertirle a Reaper que no es seguro, pero éste le saca su arma a Michael, uno de los ladrones, y lo mata a balazos. Sin embargo, los ladrones se + vengan matando a Reaper, cumpliendo los presagios de Luis. Afuera del banco, Luis termina de dar su versión de los hechos a la policía y llama por teléfono a su madre, Adriana, para contarle lo ocurrido. Luego se dirige al apartamento de su jefe, Anthony Prince, alias "Gay Tony", dueño de los clubes nocturnos para homosexuales, Maissonette 9 y Hercules, el cual lo saluda. Su paz dura muy poco tiempo, ya que al momento llega Rocco Pelosi, junto a su tío Vincenzo Pelosi. Los Pelosi son dos prestamistas de la familia mafiosa Ancelotti, a la cual Tony le debe mucho dinero. Tras una breve discusión y diversos insultos prejuciosos, (contra Luis, que es latino, Rocco y Vince, que son italianos, y Tony, que es gay) Rocco y Vince se van del lugar.
Luis hace un par de trabajos para su propia madre, Adriana Yanira López, y sus mejores amigos de la infancia, Henrique Bardas, y Armando Torres. Adriana estaba llena de deudas, por lo que se relacionó con un usurero, Mr. Santos. Es decisión de Luis matar o dejar vivir a Santos, ya que Adriana le debe mucho dinero y teme por su vida. Henrique y Armando ahora son traficantes, y venden la droga mientras otros cobran el dinero. Luis no está de acuerdo, pero igual hace trabajos para ellos y vuelve con Tony.
Debido a la deuda que Tony tiene con Rocco Pelosi, Luis debe hacer trabajos para él. El primero consiste en golpear con pelotas de golf hasta que libere cierta información. Luego, les ordena a Tony y Luis ir a hacer tratos con las tríadas chinas para saldar la deuda. Más tarde, Rocco y Vincenzo quieren que Luis se infiltre en un club y seduzca a la novia del dueño, Vic Manzano, para matarlo. Luego, Tony le cuenta a Luis que debe más dinero, a un tal Mori Kibbutz (hermano de Brucie Kibbutz, personaje de GTA IV). Luis tendrá que trabajar para él también. Mori le presenta a Luis a su hermano Brucie, al cual humilla y maltrata mucho. Tras trabajar para Mori en trabajos que casi matan a Luis, y hacerlo perder en una carrera, Mori le dice a Luis que su último trabajo será conseguir unos coches con él y su hermano. Al acabar esto, Mori insulta a Brucie hasta hacerlo enfadar y Brucie acaba noqueando a su hermano, aunque después se siente arrepentido de haberlo hecho. Más tarde, Brucie encuentra a Luis en el club y le agradece por su ayuda. Tony le dice a Luis que un bloguero llamado el Celebinator, lo ha estado insultando en su blog, por lo que le ordena aterrorizarlo para que pare. Ahí, Luis se reencuentra con una amiga de Tony, la hija del Don de los Ancelotti, Gracie Ancelotti. Luis también trabaja con el constructor Yusuf Amir, consiguiéndole vehículos y matando traidores, Yusuf es amigo de Tony, por lo que no le cobra dinero.
El novio de Tony, Evan Moss, no le cae bien a Luis, ya que él lo hace caer en las drogas. Luis y el novio de Tony se encuentran en una reunión con Gracie Ancelotti y Rocco Pelosi, el cual sigue molestando a Tony. Sin embargo, Evan muere sorpresivamente asesinado por el protagonista anterior, Johnny Klebitz, para conseguir unos diamantes en un intercambio. Luego, Tony descubre que los diamantes los tiene un capo de la Familia Pegorino, Ray Boccino, y que los usará en un intercambio con Niko Bellic, Johnny Klebitz y un mafioso judío, Isaac Roth. Luis descubre que Roth tiene los diamantes y lo golpea, a pesar de que Roth parece dispuesto a cooperar y compartir los diamantes. Ray Bulgarin, un mafioso ruso, le da trabajos a Luis porque desea secretamente conseguirse los diamantes para él, por lo tanto, lo traiciona al final pero fracasa en su intento de hacerse rico. Tony parece recuperado con los diamantes, sin embargo, Gracie Ancelotti es secuestrada por Niko Bellic y Patrick McReary, dos de los ladrones del banco.
