Los Angeles en un futuro próximo. El doctor Neville añora a su esposa, a la que perdió por culpa de una plaga. Han pasado meses, y Neville ya ha matado a una gran cantidad de civiles infectados, lo que le ha afectado enormemente. Pero una nueva amenaza más devastadora emerge, y Neville debe salir a luchar por última vez para salvar su propia humanidad.
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