Los hechos en esta película ocurren después de los que se pueden ver en la película "Manhunter" (1986). Aunque ambos films tienen personajes comunes, sólo dos actores aparecen en las dos, pero interpretando diferentes personajes. Así, Frankie Larson interpreta al teniente Fisk en "Manhunter" y a Barney en "El Silencio de los Corderos", mientras que Dan Butler interpreta a un especialista en huellas dactilares del FBI en "Manhunter" y a un entomólogo en "El Silencio de los Corderos".
Una diferencia respecto a la historia original: En la película la historia termina en que durante su graduación Clarice recibe una llamada de Lecter. En el libro en cambio, Clarice se va de vacaciones a una cabaña junto con su compañera de piso y los dos chicos taxidermistas (los que identifican a la polilla), aún no está graduada y recibe una carta de Lecter en vez de una llamada.
El director de este filme Jonathan Demme tiene un cameo al final de la película llevando una gorra azul.
El director de cine Roger Corman tiene un cameo haciendo del director del FBI, Hayden Burke.
A Robert Duvall, Jeremy Irons y Brian Cox, le ofrecieron el papel de Hannibal Lecter, pero todos ellos lo rechazaron.
Para el personaje de Hannibal Lecter se inspiraron en el asesino en serie Albert Fish.
El papel de Hanibal Lecter iba a hacerlo en un principio Gene Hackman, y el de Clarice iba a ser Michelle Pfeiffer
Anthony Hopkins consiguió oscar al mejor actor secundario apareciendo sólo 16 minutos en toda la película.
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En una entrevista que Anthony Hopkins dió a pocos meses del estreno de la película, se le preguntó al actor sobre un aspecto de su personaje: el Dr. Lecter nunca parpadea. Hopkins respondió que ese era un recurso deliberado para hacer al personaje más inquietante, ya que nunca deja de mirar a su presa. Cuando iba a estrenarse "Hannibal" años después, se le volvió a hacer la misma pregunta a Hopkins y este respondió, algo molesto: "¿De veras? Nunca lo había notado".
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