Tiene lugar en el año 2161 en el sur de California en unos Estados Unidos que se han visto envueltos en una guerra nuclear mundial, lo que ha degenerado en un mundo post-apocalíptico al mejor estilo Mad Max. El protagonista es un habitante de uno de los bunkers anti-nucleares (conocidos como Vaults) construidos con la idea de preservar la vida humana hasta que el invierno nuclear haya pasado. El Chip de Agua del Vaults 13, que controla el bombeo y reciclado de agua, se ha estropeado, así que, con la inminente falta de agua, solo es cuestión de tiempo para que muera dicho refugio, así que se encomienda al protagonista la misión de salir del refugio a buscar un remplazo a pesar de los riesgos que pueda correr, y que correrá...