Bart Simpson va a una tienda de videojuegos y compra un nuevo ultraviolento juego de ¨Grand Theft Scratchy¨, que es confiscado de inmediato por su madre Marge. De repente, aterriza el manual de un videojuego justo en frente de él. Milagrosamente, después de haber leído el manual, los miembros de la familia Simpsons descubren que cada uno de ellos posee un superpoder único. Jugando con estos, sin embargo, atraen la atención de los extraterrestres Kang y Kodos, que deciden invadir la Tierra. Ahora los superhéroes inverosímiles no sólo deben proteger a la ciudad de Springfield de un asalto alienígena, sino también encontrar la verdadera razón detrás de sus poderes recién adquiridos, y tal vez su propia existencia. ¨Los Simpsons: El Videojuego¨ es un juego de acción 3D con plataformas y elementos de resolución de rompecabezas lights, basado en la serie de animación de larga duración. El juego se divide en dieciséis episodios, cada uno conteniendo escenas que recuerdan a la serie de televisión original ¨Los Simpsons¨. Cada episodio se sitúa en un entorno diferente; algunos de los escenarios se basan en Springfield, mientras que otros llevan al jugador a mundos meta-virtuales. Algunos de los episodios parodian un popular juego o género de los videojuegos y tienen nombres como ¨Medal of Homer¨ o ¨Neverquest¨. Cada fase cuenta con dos miembros del clan Simpson trabajando juntos para lograr un objetivo. Los jugadores deben alternar el uso de los poderes únicos de cada miembro de la familia para completar el nivel. La mayoría de las versiones del juego permiten modo cooperativo de dos jugadores. Los cuatro personajes controlables tienen sus propias habilidades únicas, que se utilizan para el combate, la resolución de enigmas, o con fines relacionados con la exploración. Homer puede convertirse en una bola gigante o inflarse con helio y flotar por un tiempo; más tarde, se entera de algunas otras habilidades de transformación. Bart puede convertirse en Bartman, utilizando un gancho para acceder a ciertas áreas, así como moverse hacia arriba en corrientes de aire con su capa. La habilidad principal de Lisa se ​​llama ¨Mano de Buda¨, que se utiliza principalmente para mover grandes objetos alrededor; ella también puede tocar su saxofón para aturdir o confundir a los enemigos. Por último, Marge puede reunir a la gente con su megáfono y controlar sus acciones, así como enviar a la pequeña Maggie en espacios de acceso a los que sólo ella puede acceder. Algunas de estas habilidades tienen usos limitados y deben recargarse o reponerse con artículos especiales, mientras que otras sólo están disponibles en los puntos específicos de activación. La versión para PS3 y Xbox 360 también contienen jugabilidad de libre de itinerancia - exclusivamente en esas versiones los personajes jugadores pueden salir de la casa de los Simpson entre las misiones y vagar libremente a través de un Springfield virtual. Puntos de referencia familiares (como la taberna de Moe, etc...) están presentes y se pueden explorar también. Estos lugares pueden contener diálogo y eventos adicionales. Es posible utilizar el autobús para viajar rápidamente a varios destinos.