La historia se sitúa en el 2014, cinco años despues del "Incidente en Manhattan" (los eventos del capítulo en la Planta de Metal Gear Solid 2 y nueve años despues de que FOXHOUND asaltara la isla de Shadow Moses, en donde Solid Snake fue injectado con un retrovirus llamado Foxdie. Solid Snake aparece considerablemente más viejo debido a su avanzada degeneración de células causada por una falla en el proceso de clonación que lo creó, y ahora tiene sólo seis meses de vida. Metal Gear Solid 4 retrata un mundo donde la restricción de la intervención militar en tierras extranjeras a sido facilitada, llevando a mercenarios a pelear poderosas batallas con fines financieros, llenando la necesidad de utilizar Compañias Militares Privadas (Private Mitilitary Companies o PCMs)