El modo para un único jugador de Quake 4 continúa la historia desarrollada en Quake II, poniendo al jugador en una guerra contra unos cyborgs extraterrestres conocidos como Stroggs. El juego continúa la historia de un marine llamado Matthew Kane (el primer protagonista con nombre en la saga Quake) que es miembro de una unidad militar conocida como pelotón Rhino. La misión de los marines es asegurar el planeta Stroggos, mundo natal de los Stroggs, y destruir al nuevo Makkron pero su nave es derribada y aquí es cuando comienza la acción.