El juego tiene lugar durante los acontecimientos de "Resident Evil Outbreak", "Resident Evil 2" y "Resident Evil 3: Nemesis" y está situado en Raccoon City, cuyos residentes se han convertido en zombis después de un brote del virus T, un arma biológica ilegal desarrollado por la compañía farmacéutica Umbrella. La historia es una reinterpretación de los acontecimientos descritos en los juegos originales, el cambio de ciertos sucesos en la serie. Los jugadores tomarán el papel de un oficial del Servicio de Seguridad de Umbrella (USS), o de un miembro de la fuerza de Operaciones Especiales de los Estados Unidos. Ambos tienen diferentes objetivos: los miembros de la USS tienen la tarea de destruir la evidencia de actividades ilegales de Umbrella, incluidos los supervivientes de muerte de los brotes, mientras que el equipo de Operaciones Especiales tiene que exponer las acciones de la compañía. Se permitirá al jugador tomar decisiones que podrían tener repercusiones importantes en la trama de la serie, tales como causar la muerte de los protagonistas de "Resident Evil 2", Leon S. Kennedy y Claire Redfield. Hay rumores de que también aparecerán otros personajes principales de los juegos de "Resident Evil" como: Jill Valentine o también personajes muy importantes en los juegos de "Resident Evil 3: Nemesis": Carlos Oliveira, Ada Wong y probablemente de "Resident Evil: Outbreak" como: Cindy Lennox, Kevin Ryman o Alyssa Ashcroft.