El juego tiene lugar en 1957, cuatro años después de los acontecimientos de "Resistance 2", donde Capelli ha formado una familia con la hermanastra de Susana de Nathan. Las Quimeras, desde entonces, han tomado el control sobre el planeta, mientras que los humanos sobrevivientes se han convertido al canibalismo debido a la falta de alimentos. Capelli viaja a través de los restos de los Estados Unidos por ciudades como Nueva York y San Luis, Missouri, donde conoce a antiguos compañeros como Malikov.