Este juego se desarrolla en el año 2003 y cubre el vacío entre la segunda y la tercera. Cuenta con el veterano agente de la AMS James Taylor (quien fue uno de los protagonistas en House of the Dead 2) y la novata Kate Green, quienes están investigando el incidente Goldman del año 2000. A raíz de un terremoto súbito, se ven sorprendidos al descubrir que los zombis de los tres años anteriores han regresado, aparentemente recuperados. Encerrados en un laboratorio, no tardan en salir y sembrar el caos una vez más. Con el bjetivo de evitar una catástrofe nuclear, los agentes deben volver a cruzarse con Goldman, supuestamente fallecido en el caso del año 2000.