El argumento nos sitúa con un Duke retirado en Las Vegas, dedicándose al juego y a las mujeres; haciendo honor a su reputación. Sin embargo, su idílica situación no tardará en torcerse. Nos encontramos con que los alienígenas han tomado el control de la EDF (Earth Defense Force), la población empieza a transformarse en monstruos y el presidente está desaparecido. Ante todos estos problemas, el General Graves no duda en contactar con Duke Nukem, al que cargará con todos estos problemas.