El juego toma lugar inmediatamente después del final de "Killzone 2" y sigue al protagonista principal del juego anterior, Sev, un operativo de fuerzas especiales luchando para la Interplanetary Strategic Alliance (ISA) -Alianza Estratégica Interplanetaria- contra el imperio Helghast. La trama de "Killzone 3" ha sido acotada como similar a la historia de David y Goliat. El juego continúa poco después de que Sev derrotara al Corononel Radec y Rico asesinara al emperador Helghan Scolar Visari. La muerte del emperador Helghant ha dejado al Imperio Helghast en un estado de luchas internas por el poder (antesala a una guerra civil). Ahora, Sev y sus camaradas del escuadrón Alpha están atrapados en el fuego cruzado entre las diferentes facciones políticas del Imperio Helghast. Sin refuerzos, los sobrevivientes de la segunda oleada ISA tienen que luchar solos para poder escapar, mientras intentan reagrupar sus fuerzas. El juego otorga a los jugadores una mirada más profuna de la cultura Helghan, como su lenguage y rasgos de la humanidad que les queda.