Basado en el juego de mesa del mismo nombre, "221 B de Baker St." enfrenta hasta cuatro jugadores uno contra el otro en una carrera para resolver los misterios que figuran en el Londres victoriano. Después de elegir un personaje (Sherlock Holmes, el Dr. Watson, Irene Adler o Inspector Lestrade), los jugadores seleccionan uno de las treinta misterios disponibles y leen su expediente en el manual del juego. En el expediente del caso se presentan los detalles del caso, menciona a las personas involucradas, y explica lo que los jugadores tienen que deducir para ganar el juego. Resolver los misterios implican moverse por Londres (el tablero de juego) a través de los dados, entrando en lugares donde hay que recoger pistas y, a continuación, juntar las pistas. Entre los quince lugares disponibles hay un bar, un parque, y un banco, y cada lugar es traído a la vida con la síntesis de voz. Cada lugar tiene una pista, pero no todas las pistas serán útiles. Antes de resolver el caso, los jugadores deben visitar a Scotland Yard para una insignia. Los jugadores también pueden usar una insignia para bloquear un lugar con una pista útil, lo que requiere que los otros jugadores vayan a una cerrajería. Una vez que un jugador cree que ha resuelto el caso, ellos deben regresar a Baker Street y responder a un cuestionario. Si el del jugador no es correcto, los otros jugadores pueden seguir.