Después de la eliminación de la Mad Gear Gang, un nuevo grupo criminal conocido como Skull Cross Gang emerge como dominante en Metro City. Cuando Guy regresa de su entrenamiento a Metro City y se encuentra con su amigo Mike Haggar, se les informa de que la Skull Cross Gang está causando disturbios en el centro de la ciudad. Acompañados por Lucia (detective de la Unidad de Crímenes Especiales) y Dean (luchador callejero cuya familia fue asesinada por la Skull Cross Gang) Mike y Guy deben salvar a Metro City de su nueva amenaza.