El argumento del juego gira en torno al Refugio 76, que fue un refugio construido en West Virginia en el año 2076 en celebración por el 300° aniversario de Estados Unidos. El refugio estaba programado para abrir sus puertas cuando el peligro de la guerra y la radiación se disipara y los colonos pudieran establecerse de nuevo en West Virginia en un evento conocido como Día de Reclamación.