Durante la partida, Nathan Drake juega al juego de Playstation Crash Bandicoot, que fue desarrollado por Naughty Dog, al igual que Uncharted.

Este juego obtuvo dos premios en los Game Awards de 2016. El primero a la Mejor Narrativa, y el segundo al Mejor Doblador, que fue concedido a Nolan North, el actor que ha interpretado a Nathan Drake en toda la saga.

El actor dominicano Hemky Madera tiene un pequeño papel en Uncharted 4 doblando al guardia de prisiones Vargas.

Hubo cierta polémica con el personaje de Nadine Ross, ya que se trata de una mujer afroamericana y fue doblada por Laura Bailey, una actriz caucásica.