Atrapados en una dimensión alternativa, los X-Men pronto descubren que su más grande rival, Apocalipsis, gobierna el planeta. La única forma de llegar a casa es abriéndose camino a través de los muchos enemigos bajo su gobierno a la Puerta de Teletransportación. ¨X-Men: Reign of Apocalypse¨ se juega principalmente como un beatem up de desplazamiento lateral tradicional, los personajes dan puñetazos, realizan agarres y ataques especiales. El jugador tiene cuatro X-Men para manejar: Lobezno, Cíclope, Tormenta y Rogue. Más personajes se convierten gradualmente disponibles para su uso, ya que se desbloquean durante el juego. El jugador gana puntos especiales que se pueden utilizar para aumentar la fuerza, la vitalidad y la capacidad de potencia mutante de los personajes. Un medidor de potencia en constante crecimiento permite a los héroes desatar ataques devastadores mutantes que pueden matar a varios enemigos a la vez. El juego incluye dos jugadores modo de juego simultáneo; el jugador también puede adoptar tres amigos en los modos Versus, incluyendo Capture the Flag y opciones Deathmatch.