Sinopsis:

Ubicado tres meses después de los acontecimientos de Residen Evil 2 y Resident Evil 3, la historia comienza con la heroína Claire Redfield ataca una de las jefaturas de Umbrella. Termina siendo perseguida por el equipo de seguridad y es tomada cautiva por Rodrigo Juan Raval y enviada a una prisión alejada en la Isla de Rockfort, propiedad de Umbrella.

Sin embargo, poco después de su encarcelamiento, la isla es atacada por una fuerza desconocida y se contamina con el virus T. Ella ayuda a Rodrigo y su compañero de prisión Steve Burnside, más tarde durante la exploración de la prisión son perseguidos por Alfred Ashford.

Claire y Steve intentan encontrar un aeroplano que les permita escapar, solo para descubrir que el aeroplano fue programado para aterrizar en un laboratorio secreto de Umbrella en la Antártida. Dentro del laboratorio, Claire y Steve hacen frente contra Alfred por última vez.