Sinopsis:

El juego ocurre en el año 2004 (seis años después de los acontecimientos de "Resident Evil 2" y "Resident Evil 3"). La Corporación Umbrella finalmente ha sido destruída por el gobierno al ser acusada de estar detrás del infame incidente del Virus-T que transformaba a la gente en zombie y destruyó Raccoon City en los anteriores "Resident Evil". El protagonista del videojuego, Leon S. Kennedy, ex-miembro superviviente de la policía de Raccoon City, es enviado a una parte misteriosa rural de España (en ninguna parte se nombra el país, pero el idioma que hablan los aldeanos es español, la moneda que se maneja durante el juego es la peseta y Luis Sera y los policías son de Madrid), además de que llevan el mismo uniforme de la Policía Nacional Española, para encontrar a Ashley Graham, la hija secuestrada del presidente por un grupo de terroristas desconocidos.

Al llegar Leon a la aldea donde la inteligencia americana cree que Ashley puede encontrarse es atacado sin provocación por los aldeanos. Más adelante en la historia, después de encontrar a la hija del presidente, se descubre que los responsables del secuestro son un grupo de fanáticos religiosos llamado "Los Iluminados", siguiendo las órdenes de su líder espiritual Osmund Saddler.