Cinco años después de los acontecimientos de "Resident Evil 4" en 2009, Chris Redfield como miembro de la B.S.A.A. es enviado a un lejano poblado africano, precisamente a Kijuju, siguiendo los pasos de un bioterrorista llamado Ricardo Irving, quien es buscado por la B.S.A.A. por vender armas biológicas a los terroristas. En la misión le asignan como compañera a una joven agente de la división africana de la B.S.A.A. llamada Sheva Alomar, junto a varios agentes regados por todo Kijuju (conocidos como el Grupo Alpha). Ambos agentes se dirigen hacia el punto de encuentro en donde se reúnen con Reynard Fisher (agente encubierto de la B.S.A.A en el pueblo). Una vez alistados, Chris y Sheva se encuentran con el primer majini, una persona infectada con una especie de organismo parásito que los transforma en salvajes seres con el único propósito de eliminar a los agentes; algo muy similar a lo que el agente Leon S. Kennedy (otro protagonista de varios juegos de la saga) reportó en el incidente con la secta religiosa en España de los Iluminados. Al seguir explorando, se encuentran con que Reynard fue capturado. Los majini divisan a los agentes y ambos resisten hasta la llegada de Kirk Mathison (piloto de la B.S.A.A), quien los apoya en un helicóptero. Mientras los agentes se dirigen hacia la base del Equipo Alpha, reciben mensajes de auxilio de parte del capitán de la unidad, Dan DeChant. Al llegar al lugar, los agentes se encuentran con los cadáveres del equipo, cubiertos de lo que parece ser brea negra. Entre ellos, se encuentra DeChant, moribundo...