Hija de un comerciante textil y de una marchante de antigüedades, creció en el barrio de Brooklyn, en la ciudad de Nueva York. A los diez años, unos amigos de la familia sugirieron a sus padres enviarla a una selección de modelos infantiles. Fue así cómo Connelly inició una carrera como modelo publicitaria. Pronto comenzó a aparecer en las portadas de revistas y más tarde en anuncios de televisión, la mayoría de éstos en Japón.

En 1979 le ofrecieron intervenir en una serie de televisión británica. A partir de entonces fue alternando su actividad como modelo con algún papel en producciones televisivas.

Unos años más tarde, en 1984, tuvo su debut en el cine. Un director de casting la presentó al director Sergio Leone, que buscaba una actriz joven que supiera bailar para su película Erase una vez en América. A pesar de que Connelly no apareció más que unos minutos en pantalla, fueron suficientes para poner de manifiesto su talento como actriz. En 1985 consiguió su primer film principal en "Phenomena" o Creepers de Darío Argento, la película cosechó mucho éxito de taquilla en Europa, pero desafortunadamente fue distribuida en Estados Unidos en una versión censurada.

En 1986, con tan sólo 16 años, pero ya con mucha carrera a sus espaldas, protagonizó la que es una de sus películas más emblemáticas y por la que muchos la recuerdan, dando vida a la joven Sarah, en Dentro del laberinto, junto al enigmático David Bowie, dirigida por Jim Henson.

Su lanzamiento a la fama lo logró en 1991 con el film "The Rocketeer", junto a Timothy Dalton, donde destacó su belleza y capacidad escénica y donde conoció al que sería su pareja durante cinco años, Bill Campbell.

En los años siguientes siguió obteniendo papeles en el cine, algunos en películas poco relevantes, pero otros en películas que tuvieron buena acogida por el público. De esta forma, Connelly se fue convirtiendo en una actriz conocida y apreciada por los directores.

Hasta llegar al año 2000, cuando se cruzó en su camino el joven director Darren Aronofsky (actual pareja de la también actriz Rachel Weisz), participando en su segunda película, Requiem por un sueño, donde daba vida a Marion, una joven drogadicta, convirtiéndose con el tiempo en un film de culto sobre la temática tratada.

En 2001 recibió el reconocimiento por su trabajo, cuando ganó el Óscar a la mejor actriz de reparto, un Globo de Oro y un premio de la Academia Británica de Cine, por su interpretación como Alicia Nash en Una mente maravillosa.

Su trabajo en la película que protagoniza junto a Ben Kingsley, Casa de arena y niebla, de 2003, ha sido uno de los más aclamados de su carrera y el que le terminó de consagrar, a pesar de no obtener la nominación al Óscar como se esperaba.

Tras esto, ha intervenido, en los últimos años, en diversas películas de gran éxito en taquilla, como Diamante de sangre, con Leonardo Dicaprio y Juegos secretos, con Kate Winslet.

Recientemente, ha presentado su última película, ¿Qué les pasa a los hombres?, una comedia romántica, donde interviene un elenco de actores muy conocidos. Y tiene pendiente de estreno, Creation, que protagoniza junto a Paul Bettany, dando vida al matrimonio Charles y Emma Darwin.

En lo personal, Connelly está casada, desde 2003, con el también actor Paul Bettany, compañero de reparto en Una mente maravillosa, con el que tiene un hijo, Stellan Bettany, nacido el 5 de agosto de 2003. Tiene también otro hijo, Kai, nacido el 6 de julio de 1997 de una relación anterior con el fotógrafo David Dugan.

A nivel publicitario, es la actual imagen de la firma Balenciaga.