Es hijo de un electricista, William Quaid y de una agente inmobiliaria, Nita Quaid. Su hermano Randy era ya actor antes de que Dennis abandonara sus estudios para entrar en Hollywood. Allí ambos hermanos coincidieron.
Debutó como actor en la película Crazy Mamalona (Mamalona Loca) (1975), dirigida porJonathan Demme. Su primer éxito llegó en 1979 con la película El relevo, sobre el mundo del ciclismo, dirigida por Peter Yates.
Dennis Quaid es un actor de gran carácter, dándole a sus personajes un aire de melancolía caraterístico.
Uno de sus primeros film es Viaje fantástico, un remake, donde se hizo muy conocido como el piloto que se minimiza para entrar en un cuerpo humano.
Se casó en 1991 con Meg Ryan, de quien se divorció dramáticamente en 2001 debido a las relaciones extramaritales de ella, cayendo en una profunda crisis que le llevó hacerse drogadicto; además, recientemente en una entrevista para la revista americana "Best Life" confesó que en los años 90 sufrió un desorden alimenticio que lo llevó a pesar cerca de 40 kg, con recuperaciones y tratamientos especiales, el actor logró vencer la anorexia, posteriormente se rehabilitó. Tuvieron un hijo, Jack Henry que nació el 24 de abril de 1992.