Brad Pitt nació en Shawnee, Oklahoma, hijo de Jane Etta Hillhouse, secretaria en una escuela secundaria, y de William Alvin Pitt, dueño de una compañía de camiones. Junto con su hermano Doug y su hermana Julie Neal, fue criado en Springfield, Missouri, a donde la familia se mudó poco después de su nacimiento. Pitt fue criado como baptista. Asistió a la Escuela Secundaria Kickapoo, en donde participó en debates, deportes, actuaciones, y en el gobierno estudiantil. Cuando terminó sus estudios, fue a la facultad de periodismo en la Universidad de Missouri–Columbia, en donde es miembro de la fraternidad Sigma Chi.

En 1997 se estrenó la película en la que tuvo su primer papel protagónico, The Dark Side of the Sun, en donde interpretó a un joven estadounidense llevado por su familia al Mar Adriático para encontrar un remedio para una enfermedad de la piel. La película fue grabada en Yugoslavia en el verano boreal de 1988. Sin embargo, cuando la edición estaba a punto de completarse, estalló la guerra y gran parte de las escenas se perdió; por lo tanto, la película fue estrenada unos años después. Pitt fue luego seleccionado para interpretar a un adicto a las drogas, llamado Billy Canton, quien toma ventaja de la situación de un adolescente abusado condenado a pena de muerte luego de cometer un acto de asesinato, en la película para televisión Too Young to Die?.

En 1991, Pitt protagonizó, junto con Vera Martins, Across the Tracks, en la cual personificó a un atleta hermano de un criminal, interpretado por Ricky Schroder. Pitt atrajo la atención del público con un papel como actor de reparto en Thelma & Louise, en donde interpretó a un delincuente vagabundo que traba amistad con Thelma (Geena Davis). Su escena de amor con Davis, la cual muestra a Pitt sin camisa y usando un sombrero vaquero, ha sido referida como un "ícono", y citada como el momento en que Pitt se convirtió en un sex symbol.

Luego de Thelma & Louise, Pitt protagonizó, junto a Catherine Keener y Nick Cave, la película de 1991 dirigida por Tom DiCillo Johnny Suede, como un soñador torpe que aspira ser una estrella de rock. Luego de aparecer en Cool World, Pitt protagonizó junto con Robert Redford A River Runs Through It en 1992, para la cual aprendió a pescar con mosca alejándose de los edificios de Hollywood. En 1993 trabajó en Kalifornia, una película en la cual interpretó a un asesino serial junto con Juliette Lewis y el actor de The X-Files David Duchovny.

En 1994, Pitt personificó al vampiro Louis de Pointe du Lac en la adaptación cinematográfica de la novela de Anne Rice Entrevista con el Vampiro. El papel del vampiro del siglo XVIII requirió que Brad pasase muchas horas maquillándose para adquirir la característica piel sumamente blanca; además, debió usar lentes de contacto verdes y colmillos de vampiro para completar el aspecto. Sus compañeros de elenco incluyeron a Kirsten Dunst (quien tenía once años), Tom Cruise, Christian Slater, y Antonio Banderas. Más tarde protagonizó Legends of the Fall y Se7en; en Se7en, Pitt trabajó junto a Morgan Freeman como un detective policial, que captura a un asesino serial, interpretado por Kevin Spacey. Pitt fue luego nominado para los Premios Óscar como Mejor Actor de Reparto por su papel como Jeffrey Goines en la película de 1995 Doce monos.

En 1997, Pitt protagonizó junto a Harrison Ford al terrorista de la IRA Rory Devany en The Devil's Own, la primera de muchas películas en las que Pitt utilizó un acento irlandés. Ese mismo año tuvo el papel principal, como el alpinista austríaco Heinrich Harrer en la película de Jean-Jacques Annaud Siete años en el Tibet, para la cual entrenó durante meses, ya que representó un gran desafío por el trekking y el alpinismo que se requería, escalando en California y en los Alpes junto con su co-protagonista, David Thewlis. Debido a la temática de nacionalismo tibetano de la película, el gobierno chino le prohibió a Pitt entrar a su país de por vida.

En 1998, Pitt protagonizó la película ¿Conoces a Joe Black?, en donde interpretó a una personificación de la Muerte, la cual habitaba el cuerpo de un joven para saber cómo era ser humano. La película le dio a Pitt otra oportunidad de trabajar con el actor galés Sir Anthony Hopkins, con quien había trabajado previamente en Legends of the Fall. En 1999, protagonizó El club de la lucha, una adaptación de la novela de Chuck Palahniuk. Dirigida por David Fincher, Pitt interpretó al personaje Tyler Durden.

En 2000, Pitt personificó a Mickey, un boxeador irlandés, en la película de gángsters Snatch, junto a Jason Statham, Vinnie Jones y Benicio del Toro. La historia de la película involucra un robo de diamantes, la mafia rusa y americana y el mundo clandestino y, en esta ocasión, Pitt volvió a hablar con acento irlandés, al igual que en The Devil's Own. Para entrenar para la película, Pitt perfeccionó sus habilidades como boxeador en el gimnasio de Ricky English en Watford.

Brad Pitt en 2007, en la presentación de una de sus películas.

En 2000, Pitt filmó el thriller sobre la Guerra Fría Spy Game, la cual protagonizó junto al actor Robert Redford, quien interpretaba a su mentor. En 2001, Pitt trabajó con su amiga Julia Roberts en la película The Mexican. Al final del año, terminó la filmación de Ocean's Eleven con George Clooney y Matt Damon, una remake de la versión de 1960 protagonizada por Frank Sinatra.

A partir de entonces, ha protagonizado numerosas películas, incluyendo Ocean's Twelve y la épica Troya, basada en La Ilíada, en la cual personificó al héroe legendario Aquiles. Durante la grabación de Troya, Pitt se lesionó su tendón de Aquiles, demorando la producción por muchos días. En 2005, Pitt protagonizó Sr. y Sra. Smith, en la cual él y Angelina Jolie, marido y mujer, tenían la misión de matarse entre sí.

En marzo de 2006, fue anunciado que Paramount había comprado los derechos de la novela The Sparrow para la compañía productora de Pitt, Plan B, y que él tendría el personaje principal, Sandoz. En junio de 2006, se anunció que Paramount y Plan B estarían trabajando en una nueva película de muertos vivos llamada World War Z, basada en el libro homónimo de Max Brooks.

Pitt regresó a Hollywood a finales de 2006 con la película de Alejandro González Iñárritu Babel, junto a Cate Blanchett. La película obtuvo un total de siete nominaciones a los Premios Óscar y a los Globo de Oro, una de las cuales fue una nominación al Premio Globo de Oro para Pitt como Mejor Actor. El mismo año, también produjo la película que ganaría el Premio Oscar a la Mejor Película, Infiltrados. En 2005, produjo y protagonizó El asesinato de Jesse James por el cobarde Robert Ford, dirigida por Andrew Dominik, aunque la película no fue estrenada hasta 2007.

Pitt apareció en la comedia de 2008 Burn After Reading, siendo su primera colaboración con los hermanos Coen, (Joel y Ethan). Burn After Reading recibió críticas positivas; Andrew Pulver de The Guardian describió a le película como "una comedia de espías muy bien lograda". Pulver, quien también le dio a la película cuatro estrellas de cinco, dijo que la actuación de Pitt había sido una "de las más graciosas". Más tarde personificó a Benjamin Button, el protagonista de la película de David Fincher The Curious Case of Benjamin Button (2008), basada en la historia corta de 1922 del mismo título, escrita por F. Scott Fitzgerald, la cual trata sobre un hombre que nace como un octogenario y luego va retrocediendo en edad. La película volvió a tener a la misma pareja protagonista de Babel, con Cate Blanchett como co-protagonista y con David Fincher como director, el mismo que ya había trabajado con Pitt en Se7en y en El club de la lucha.

Los proyectos de Pitt incluyen la película de Quentin Tarantino Inglourious Basterds, la cual se estrenará en agosto de 2009, y en la cual interpreta a un soldado norteamericano que pelea contra los Nazis durante la Segunda Guerra Mundial. Ha firmado para trabajar en Lost City of Z, en donde interpretará a un explorador inglés que busca una misteriosa civilización amazónica. También en 2009, Pitt aparecerá en el drama Tree of Life dirigida por Terrence Malick y co-protagonizada por Sean Penn.