Año 1752, Joshua y Naomi Collins, con su joven hijo Barnabas, parten en barco desde Liverpool para comenzar una nueva vida en América. Pero un océano no es suficiente para escapar de una misteriosa maldición que ha marcado a su familia. Dos décadas después de este viaje, Barnabas (Johnny Depp) tiene el mundo a sus pies, o al menos la ciudad de Collinsport, Maine. Barnabas es rico, poderoso y un playboy en toda regla hasta que comete el error de romper el corazón de Angelique Brouchard (Eva Green), una bruja, en el sentido completo de la palabra, que castigará a Barnabas a un destino peor que la muerte… le convertirá en un vampiro y luego le enterrará vivo. Doscientos años más tarde Barnabas surge de su cautiverio para encontrarse con un mundo muy diferente al que conocía. Volverá a Collinwood Manor para descubrir que su estatus ha caído en desgracia. Los descendientes de los Collins tampoco lo han tenido mejor, cada uno oculta oscuros secretos de mírame y no me toques. La matriarca Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer) ha contratado a la Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter) para que la ayude con sus problemas familiares. En la residencia de los Collins Barnabas se cruzará con otros familiares de armas tomar. El hermano de Elizabeth, Roger Collins (Jonny Lee Miller), su rebelde hija Carolyn Stoddard (Chloe Moretz) y su hermano de 10 años David Collins (Gulliver McGrath). El misterio se extenderá más allá de la familia, afectando también al portero de la mansión, Willie Loomis (Jackie Earle Haley), y a la cuidadora de David, Victoria Winters (Bella Heathcote).